Адалимумаб селективно связывается с ФИО и нейтрализует биологическую функцию ФНО за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО. Также адалимумаб модулирует биологические ответные реакции которые индуцируются или регулируются ФНО включая изменения уровней молекул адгезии вызывающих миграцию лейкоцитов (ELAM-1 VCAM-1 и ICAM-1 при значении IC50 01-02 нМ).
Фармакодинамика
После лечения препаратом Хумира® наблюдалось быстрое снижение уровня острофазных показателей воспаления (С-реактивного белка (СРВ) и скорости оседания эритроцитов (СОЭ)) и уровня цитокинов (ИЛ-6) в сыворотке крови в сравнении с исходными значениями у пациентов с ревматоидным артритом (РА).
Уровень матриксных металлопротеиназ (ММР-1 и ММР-3) в сыворотке крови вызывающих ремоделирование тканей которое лежит в основе разрушения хряща также снизился после введения препарата Хумира®. У пациентов получавших лечение препаратом Хумира® отмечалось как правило улучшение гематологических признаков хронического воспаления.
Также быстрое снижение уровня СРВ наблюдалось у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом болезнью Крона язвенным колитом и гнойным гидраденитом после лечения препаратом Хумира®.
У пациентов с болезнью Крона отмечалось уменьшение числа клеток экспрессирующих маркеры воспаления толстой кишки в том числе значительное снижение экспрессии ФНО-α. Эндоскопические исследования слизистой оболочки кишечника показали признаки заживления слизистой оболочки у пациентов получавших лечение адалимумабом.
Клиническая эффективность и безопасность
Боль в месте инъекции
В рандомизированных исследованиях проведенных у взрослых пациентов с ревматоидным артритом в которых проводилась сравнительная оценка боли в месте инъекции в группах пациентов получавших препарат Хумира® 40 мг/08 мл и 40 мг/04 мл наблюдалось статистически значимое различие: среднее значение оценки болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале https://www.piluli.info/shop/humira-2-40mg-shprits/ (от 0 до 10 см) составило 37 см по сравнению с 12 см соответственно (р<0001) что отражало среднее уменьшение боли в месте инъекции у пациентов принимавших препарат Хумира® 40 мг/04 мл на 84% .
Фармакокинетика:
Всасывание и распределение
После подкожного введения однократной дозы 40 мг адалимумаба наблюдалось медленное всасывание и распределение с достижением максимальной концентрации в сыворотке крови через примерно 5 дней после введения. Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после подкожного введения однократной дозы 40 мг рассчитанная на основании данных трех исследований составила 64%.
После внутривенного введения однократных доз в диапазоне от 025 до 10 мг/кг концентрации были пропорциональны дозе.
После введения дозы 05 мг/кг (~40 мг) клиренс находился в пределах от 11 до 15 мл/ч объем распределения (Vss) находился в пределах от 5 до 6 литров а средняя терминальная фаза полувыведения составила около двух недель.
Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у нескольких пациентов с ревматоидным артритом колебалась в пределах от 31 до 96% относительно концентрации в сыворотке крови.
После подкожного введения дозы 40 мг адалимумаба один раз в две недели у взрослых пациентов с ревматоидным артритом (РА) средняя минимальная равновесная концентрация составила около 5 мкг/мл (без сопутствующего лечения метотрексатом) и от 8 до 9 мкг/мл (при сопутствующем лечении метотрексатом) соответственно. Минимальный равновесный уровень адалимумаба увеличивался почти пропорционально дозе после подкожного введения доз 20 40 и 80 мг один раз в две недели и один раз в неделю.
После подкожного введения дозы 24 мг/м2 (до максимальной дозы 40 мг) один раз в две недели у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) в возрасте от 4 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения измеренные с 20 по 48 неделю) адалимумаба в сыворотке крови составила 56 ± 56 мкг/мл (102% коэффициент вариации) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 109 ± 52 мкг/мл (477% коэффициент вариации) при сопутствующем лечении метотрексатом.
У пациентов с ЮИА в возрасте от 2 до 4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг получивших адалимумаб в дозе 24 мг/м2 средняя минимальная равновесная концентрация адалимумаба в сыворотке крови составила 60 ± 61 мкг/мл (101% КВ) при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 79 ± 56 мкг/мл (712% КВ) при сопутствующем лечении метотрексатом.
После подкожного введения дозы 24 мг/м2 (до максимальной дозы 40 мг) один раз в две недели у пациентов с энтезит-ассоциированным артритом в возрасте от 6 до 17 лет средняя минимальная равновесная концентрация (значения измеренные на 24-й неделе) адалимумаба в сыворотке крови составила 88 ± 66 мкг/мл при применении адалимумаба без сопутствующего лечения метотрексатом и 118 ± 43 мкг/мл при сопутствующем лечении метотрексатом.
После подкожного введения 40 мг адалимумаба один раз в две недели взрослым пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологически подтвержденного анкилозирующего спондилита средняя (±SD) равновесная концентрация на 68 неделе составила 80 ± 46 мкг/мл.
У взрослых пациентов с псориазом средняя минимальная равновесная концентрация составила 5 мкг/мл при монотерапии адалимумабом 40 мг один раз в две недели.
После подкожного введения 08 мг/кг (максимум до 40 мг) адалимумаба один раз в две недели детям с хроническим бляшечным псориазом средняя (±SD) равновесная концентрация составила приблизительно 74 ± 58 мкг/мл (79% CV).
У пациентов с гнойным гидраденитом при введении дозы 160 мг препарата Хумира® на 0-й неделе и затем 80 мг на 2-й неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2 и 4 неделе. Средняя минимальная равновесная концентрация с 12 по 36 неделю составила около 8-10 мкг/мл при лечении адалимумабом 40 мг один раз в неделю.
Изучение воздействия адалимумаба у детей с гнойным гидраденитом проводилось с использованием метода фармакокинетического моделирования и моделирования на основе фармакокинетических исследований у детей с другими заболеваниями которые получали лечение адалимумабом (хронический бляшечный псориаз. ювенильный идиопатический артрит болезнь Крона и энтезит-ассоциированный артрит). Полученные данные оказались сопоставимы среди указанных групп пациентов.
Рекомендованная доза у детей с гнойным гидраденитом 40 мг один раз в 2 недели. Ввиду того что воздействие адалимумаба зависит от массы тела дети с большой массой тела и недостаточным ответом на терапию адалимумабом могут получать взрослую дозу 40 мг 1 раз в неделю.
У пациентов с болезнью Крона при введении индукционной дозы 80 мг препарата Хумира® на 0 неделе далее 40 мг препарата Хумира® на 2 неделе концентрация адалимумаба в сыворотке крови составляет приблизительно 55 мкг/мл во время индукционного периода.
При введении индукционной дозы 160 мг препарата Хумира® на 0 неделе и затем 80 мг препарата Хумира® на 2 неделе была достигнута минимальная концентрация адалимумаба в сыворотке крови около 12 мкг/мл в течение индукционного периода. Средний минимальный равновесный уровень около 7 мкг/мл наблюдался у пациентов с болезнью Крона (БК) получавших поддерживающую дозу 40 мг препарата Хумира® один раз в две недели.